Celiakia

Co to jest celiakia i jakie są jej przyczyny?

Celiakia (choroba trzewna) jest chorobą genetyczną o charakterze autoimmunologicznym (tzn. spowodowaną przez niewłaściwą reakcję odpornościową organizmu przeciw własnym tkankom) związaną z nietolerancją glutenu.

Pod wspólną nazwą gluten kryją się tutaj poszczególne składowe białka zawartego w zbożach (pszenicy, życie, jęczmieniu).

U chorych na celiakię gluten powoduje zanik kosmków jelitowych (wypustek śluzówki jelit odpowiedzialnych za przyswajanie substancji odżywczych z pożywienia), co prowadzi do zaburzeń wchłaniania, niedożywienia i niedoborów składników odżywczych w organizmie.

Celiakia – przyczyny

Przyczyny celiakii nie są dokładnie i jednoznacznie zdefiniowane. Uważa się, że celiakia może rozwijać się pod wpływem czynników:

  • genetycznych
  • środowiskowych
  • metabolicznych
  • immunologicznych
  • zakaźnych.

Liczne badania wskazują, że celiakia może się wiązać z obciążeniem dziedzicznym. Potwierdzeniem może być częstsze występowanie celiakii u bliźniąt jednojajowych (70—75%) i krewnych pierwszego stopnia (rodzice, dzieci, rodzeństwo) osób chorych na celiakię (5—10%). Ponadto zaobserwowano, że u zdecydowanej większości chorych (95%) można wyodrębnić antygeny, które silnie wiążą się z jednym z głównych składników glutenu a przez to mają zdolność do aktywowania limfocytów. Wiąże się to z pobudzeniem reakcji zapalnej, co z kolei prowadzi do zaniku kosmków jelitowych i zmniejszenia wytwarzania enzymów trawiennych przez komórki nabłonka jelit.

Wszystkie te procesy powodują zaburzenia perystaltyki jelit i wchłaniania substancji odżywczych, co prowadzi do niedoboru składników odżywczych i wyniszczenia organizmu. Ostra, nieleczona celiakia może prowadzić do niedożywienia, które może być nawet zagrożeniem dla życia pacjenta.

Jak często występuje celiakia?

Celiakia może wystąpić w każdym wieku, jednak najczęściej ujawnia się we wczesnym dzieciństwie i u osób między 30. a 50. rokiem życia. Celiakia występuje znacznie częściej u kobiet niż u mężczyzn (stosunek zachorowań wynosi 2:1).

Według danych epidemiologicznych celiakia występuje u ok. 1% populacji (szacuje się, że w Polsce jest to około 400 tysięcy osób).

Celiakia to jedna z najczęstszych chorób genetycznych rasy białej. Ryzyko wystąpienia celiakii zwiększa się, jeśli choruje krewny pierwszego stopnia (rodzice, bracia, siostry, dzieci) lub jedno z bliźniąt jednojajowych.

Jak się objawia celiakia?

Celiakia może rozpocząć się nagle ze znacznym nasileniem objawów lub jej objawy mogą narastać stopniowo. Celiakia może też pozostać bezobjawowa.

Wyróżniamy trzy postacie celiakii

1. Celiakia klasyczna (pełnoobjawowa, jawna)
Celiakia klasyczna najczęściej powoduje:

  • przewlekłą biegunkę tłuszczową lub wodnistą (stolce są luźne, cuchnące i połyskujące)
  • spadek masy ciała u dorosłych lub brak przyrostu masy ciała u dzieci
  • bóle brzucha, wzdęcia, zwiększenie obwodu brzucha
  • u dzieci zaburzenia rozwoju fizycznego, głównie wzrostu
  • różne objawy związane z zaburzeniami wchłaniania mikroelementów, makroelementów oraz witamin (np. niedokrwistość z niedoboru żelaza, osteoporoza)

Celiakia klasyczna najczęściej występuje u dzieci, osób w podeszłym wieku a także kobiet w ciąży. U dzieci objawy celiakii pojawiają się po około miesiącu od wprowadzenia do diety mąki i innych produktów zawierających gluten. U chorych dolegliwości związane z jamą brzuszną a objawy związane z zaburzeniami wchłaniania nakładają się na ten obraz kliniczny.

2. Celiakia nietypowa
Celiakia nietypowa powoduje głównie objawy świadczące o zaburzeniach wchłaniania jelitowego, takie jak:

  • zaburzenia układu krwiotwórczego: niedokrwistość z niedoboru żelaza
  • zmiany skórne i błon śluzowych (nawracające afty, zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, opryszczkowe zapalenie skóry)
  • zaburzenia związane z nieprawidłowym wchłanianiem wapnia (osteoporoza, złamania patologiczne, niedorozwój szkliwa zębowego, bóle kostno-stawowe)
  • zaburzenia ruchomości stawów (zapalenie stawów – najczęściej symetryczne, obejmujące wiele dużych stawów, np. – barkowe, kolanowe, biodrowe, a dopiero w dalszej kolejności skokowe, łokciowe, nadgarstki)
  • zaburzenia neurologiczne i psychiatryczne (padaczka, depresja, ataksja, nawracające bóle głowy, zaburzenia koncentracji uwagi) – występują u około 10—15% pacjentów z celiakią
  • zaburzenia układu rozrodzczego (skłonność do poronień, idiopatyczna niepłodność męska i żeńska, obniżone libido, zaburzenia potencji, hipogonadyzm i hiperprolaktynemia u mężczyzn) – występują u około 20% pacjentów z celiakią
  • zaburzenia czynności wątroby: pierwotna marskość wątroby, stłuszczenie wątroby, hipercholesterolemia (podwyższone stężenie cholesterolu we krwi)

Ta postać choroby trzewnej wiąże się z występowaniem niewielkich objawów jelitowych, pomimo typowych dla celiakii zaników kosmków jelitowych śluzówki jelita cienkiego. Szacuje się, że ten typ celiakii występuje około 7 razy częściej niż typ klasyczny, ale ze względu na mało charakterystyczne obawy stwarza duże trudności diagnostyczne. Nasilenie objawów chorobowych może być wywołane infekcją wirusową lub bakteryjną, urazem tkanek miękkich (np. przebyty zabieg operacyjny) a także ciążą.

3. Celiakia bezobjawowa

Celiakię bezobjawową stwierdza się u pacjentów bez objawów klinicznych choroby, u których w surowicy krwi obecne są swoiste przeciwciała (IgAEmA). U pacjentów z celiakią bezobjawową kosmki jelitowe mogą być prawidłowe. Taka forma choroby to celiakia latentna. Pacjenci z tą postacią celiakii są w grupie zwiększonego ryzyka zaniku kosmków jelitowych w ciągu 10 lat od rozpoznania celiakii latentnej. U pacjentów bez objawów klinicznych, ale z zanikiem kosmków jelitowych rozpoznawana jest tzw. celiakia niema.

Co robić w razie wystąpienia objawów celiakii?

W razie wystąpienia objawów, które mogą wskazywać na celiakię, należy zgłosić się do lekarza pierwszego kontaktu.

Nie należy samemu wprowadzać diety bezglutenowej, ponieważ może to zafałszować wyniki badań dodatkowych i utrudnić rozpoznanie lub wykluczenie celiakii. Jeżeli lekarz rodzinny na podstawie badania przedmiotowego i podmiotowego potwierdzi przypuszczenia o celiakii, skieruje pacjenta do specjalisty gastroenterologa celem wykonania dalszych, bardziej szczegółowych badań dodatkowych.

Jak lekarz ustala diagnozę celiakii?

Należy pamiętać o tym, że celiakia jest chorobą, której nie można rozpoznać tylko na podstawie badania podmiotowego i przedmiotowego. Lekarz rodzinny na tej podstawie może jedynie podejrzewać chorobę, natomiast badaniem potwierdzającym są badania laboratoryjne i biopsja śluzówki jelita cienkiego.

Z pobranej próbki krwi wykonuje się oznaczenia aktywności swoistych przeciwciał przeciwko: endomysium mięśni gładkich (EmA), transglutanimazie tkankowej (tTG) i deamidowanej gliadynie (DGP).

Dodatni wynik badania jednego lub większej liczby spośród wymienionych przeciwciał stanowi wskazanie do wykonania biopsji błony śluzowej jelita cienkiego. Trzeba pamiętać o tym, iż wynik negatywny badania przeciwciał u pacjenta z objawami wskazującymi na celiakię nie wyklucza choroby. W tym przypadku również należy wykonać biopsję śluzówki jelita cienkiego, która dostarczy materiału do uzyskania ostatecznego wyniku.

Biopsję jelita wykonuje się w trakcie badania endoskopowego – materiał do badania pobiera się specjalnymi kleszczykami a uzyskany w ten sposób fragment wysyła się do badania histopatologicznego. W trakcie badania lekarz stwierdza makroskopowo wygładzoną powierzchnię jelita cienkiego i rozdęte pętle jelitowe. Biopsję wykonuje się pod kontrolą wzroku, aby uniknąć pobrania materiału z makroskopowo niezmienionej śluzówki. Drugą metodą jest tzw. biopsja ssąca metodą kapsułkową, która nie wymaga wykonania endoskopii.

U małych dzieci badanie endoskopowe wykonuje się w znieczuleniu ogólnym.

Niekiedy w diagnostyce celiakii wykonuje się też badania genetyczne. Są one stosowane w razie wątpliwości diagnostycznych. W razie wykrycia u pacjenta antygenów HLA-DQ2 lub HLA-DQ8 stwierdza się predyspozycję genetyczną do celiakii, natomiast brak tych antygenów w zasadzie wyklucza rozpoznanie celiakii.

Jakie są sposoby leczenia celiakii?

Jak dotąd jedyną skuteczną metodą leczenia jest stosowanie diety bezglutenowej. W postaci ostrej bez objawów niedoborów składników odżywczych wprowadzanie diety bezglutenowej jest wystarczającą metodą terapeutyczną. W przypadku wystąpienia objawów niedoborowych lekarz dodatkowo może zalecić podawanie makroelementów, mikroelementów i witamin, w zależności od potrzeb.

Dieta bezglutenowa obejmuje eliminację z diety chorego na celiakię zbóż (pszenicy, żyta, jęczmienia, pszenżyta, orkiszu) lub ich przetworzonych postaci i zastąpienie ich innymi produktami bez zawartości glutenu. Wszystkie wyroby nie zawierające glutenu oznaczone są przez producentów symbolem przekreślonego kłosa. Za bezglutenowe uznawane są również pokarmy, w których zawartość glutenu jest mniejsza niż 20 mg/kg produktu. Producenci żywności zobowiązani są do umieszczania na etykietach informacji dotyczących pochodzenia skrobi, jeśli może ona zawierać gluten a także informacji o innych składnikach wywołujących alergię (w tym także o glutenie).

Stosowanymi zamiennikami są: ziemniaki, kukurydza, ryż, gryka, proso, soja, soczewica, fasola i ich przetwory a także produkty mniej popularne w Polsce: tapioka, maniok, sago, sorgo, amarantus.

W diecie bezglutenowej zawarta jest mała ilość błonnika naturalnego, co może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zaparć. Aby temu zapobiec, ważne jest spożywanie dużych ilości warzyw i owoców a mniejszej ilości ryżu, który działa zapierająco.

W trakcie przygotowywania posiłków dla chorego na celiakię należy pamiętać, aby dokładnie umyć nóż i inne narzędzia, którymi wcześniej przygotowywano pożywienie na bazie produktów z glutenem, gdyż można na nich przenieść niewielkie ilości glutenu. O diecie bezglutenowej należy pamiętać w każdym aspekcie życia. Na ulotkach leków zawierających informację dla pacjentów zawarta jest zawsze informacja o substancjach dodatkowych zawartych w produkcie farmaceutycznym, między innymi o zawartości glutenu.

W diecie osób chorych na celiakię, którzy przestrzegają diety bezglutenowej, nawet gluten zawarty w hostii, przyjmowany regularnie, może być czynnikiem uniemożliwiającym całkowite cofnięcie się objawów klinicznych. Dlatego w marcu 2009 roku na Zebraniu Plenarnym Konferencji Episkopatu Polski, podjęto decyzję o możliwości udzielania komunii świętej dla osób cierpiących na chorobę trzewną pod postacią wina lub hostii niskoglutenowych.

Należy pamiętać, że chorzy na celiakię powinni przestrzegać diety bezglutenowej przez całe życie. Nawet niewielkie odstępstwa od diety bezglutenowej mogą prowadzić do braku poprawy stanu ogólnego a także do nawrotów objawów chorobowych.

W związku z podejrzeniem, że przyczyną celiakii są zaburzenia immunologiczne, w latach siedemdziesiątych prowadzono badania nad stosowaniem glikokortykosteroidów i innych leków immunosupresyjnych u pacjentów z chorobą trzewną, ale wyniki tych prób nie były zadowalające. W chwili obecnej leczenie immunosupresyjne stosuje się jedynie jako leczenie wspomagające w przypadku postaci klasycznej nie reagującej na leczenie dietetyczne.

Czy możliwe jest całkowite wyleczenie celiakii?

Celiakia jest nieuleczalna. Należy ją zaakceptować i nauczyć się z nią żyć, w dłuższej perspektywie jest to po prostu sposób życia. Jedynym sposobem na uniknięcie objawów chorobowych związanych z zanikiem kosmków jelitowych jest przestrzeganie diety bezglutenowej. W przypadku występowania objawów niedoboru mikro- i makroelementów lub witamin lekarz zaleci suplementację w formie odpowiednich preparatów, w zależności od potrzeb. Jeżeli pacjent będzie przestrzegać zasad diety bezglutenowej (którą szczegółowo omówiono w poprzednim rozdziale), będzie mógł wieść normalne życie i uniknąć uciążliwych objawów choroby i jej potencjalnie groźnych powikłań.

Po zdiagnozowaniu celiakii należy do końca życia stosować się do zasad diety bezglutenowej, gdyż nawet niewielkie odstępstwa mogą prowadzić do zaostrzenia objawów chorobowych. Bez względu na postać celiakii (klasyczna, nietypowa, bezobjawowa) nieleczona celiakia prowadzi do poważnych powikłań, takich jak zagrażające życiu niedożywienie, osteoporoza, złamania patologiczne, zaburzenia płodności, zaburzenia neurologiczne, pierwotna marskość wątroby, stłuszczenie wątroby, niedokrwistość i wiele innych.

Należy również podkreślić, że u osób z celiakią, u których choroba pozostaje nierozpoznana lub u chorych na celiakię, którzy nie przestrzegają zasad diety bezglutenowej, występuje zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów przewodu pokarmowego (dotyczy to zwłaszcza chłoniaka jelita cienkiego). Ryzyko to jest 40 razy większe niż w populacji osób zdrowych.

Przestrzeganie diety bezglutenowej w obecnych czasach nie stanowi dużego problemu, należy jedynie w sposób świadomy przygotowywać posiłki. W sklepach dostępne są produkty bezglutenowe, zarówno w formie żywności gotowej do spożycia, jak i półproduktów do przygotowywania potraw. Dostępne produkty bezglutenowe są coraz bardziej urozmaicone i różnorodne. Pewne niedogodności może stanowić spożywanie posiłków w restauracjach, gdyż niestety w większości z nich dostępność potraw bezglutenowych jest mocno ograniczona.

Również coraz więcej placówek oświatowych (przedszkola, szkoły) zapewnia dzieciom chorym na celiakię odpowiednią dietę w serwowanych posiłkach.

Trudnym okresem dla chorych na celiakię jest okres dojrzewania, nastolatki mają bowiem często kłopot z zaakceptowaniem ograniczeń dietetycznych. Dlatego w tym okresie życia chorych częściej zdarzają się nawroty celiakii ze względu na „eksperymentowanie” z zakazanymi produktami. Dlatego odpowiednia edukacja pacjentów, w tym dzieci, a szczególnie nastolatków ma bardzo duże znaczenie w leczeniu celiakii.

Co trzeba robić po zakończeniu leczenia?

Jeśli nie ma wątpliwości co do rozpoznania celiakii, nie trzeba wykonywać ponownej kontrolnej biopsji jelita cienkiego po wprowadzeniu diety bezglutenowej. Pacjenci powinni być pod kontrolą lekarza specjalisty, który zaleci okresowo kontrolne badania laboratoryjne krwi i moczu w celu wykluczenia niedoborów mikroelementów, makroelementów oraz witamin. Dzięki takiej kontroli można w szybkim czasie wdrożyć odpowiednią substytucję i uniknąć groźnych dla zdrowia chorego powikłań związanych z ich niedoborami.

W ramach badań kontrolnych oznacza się również poziom przeciwciał przeciwko transglutaminazie tkankowej, które pod wpływem stosowania diety bezglutenowej powinny ulec normalizacji, zwłaszcza w porównaniu z poziomem wyjściowym. Stale podwyższony poziom przeciwciał może świadczyć, że pacjent w sposób świadomy lub nieświadomy nie przestrzega zaleceń dietetycznych.

Ze względu na to, że zmiany w śluzówce jelit u około 85% chorych ustępują całkowicie pod wpływem diety bezglutenowej, zalecane jest wykonanie kontrolnej gastroskopii po 1—2 latach od poprzedniego badania. Wyjątek stanowią chorzy, u których nie ma poprawy klinicznej mimo stosowanej diety (dotyczy to około 15% pacjentów). U takich osób należy wykonać kontrolne badanie endoskopowe po około 6—8 miesiącach, celem ponownej oceny stanu śluzówki jelita. Jeśli zmiany w jelicie cienkim nadal się utrzymują, wskazane jest wykonanie poszerzonych badań celem dalszego poszukiwania innych chorób, które mogą powodować zanik kosmków jelitowych.

Jednym z powikłań celiakii jest wczesna osteoporoza i złamania patologiczne związane z zaburzeniami wchłaniania wapnia z przewodu pokarmowego. W związku z tym chorych na celiakię należy również objąć profilaktycznymi badaniami gęstości mineralnej kości. Ma to szczególne znaczenie u osób, u których celiakię rozpoznano późno a także u kobiet po menopauzie (z zaburzeniami hormonalnymi), które są w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia osteoporozy.

W związku z częstszym występowaniem celiakii u bliźniąt jednojajowych (70—75%) i krewnych pierwszego stopnia (rodzice, dzieci, rodzeństwo) (5–10%), wskazane jest również wykonanie badań przesiewowych u członków najbliższej rodziny chorego na celiakię, nawet mimo braku objawów chorobowych. Stosuje się wówczas oznaczenia swoistych przeciwciał przeciwko endomysium mięśni gładkich (EmA), transglutaminazie tkankowej (tTG) i deamidowanej gliadynie (DGP).

Bardzo często po zdiagnozowaniu celiakii pacjenci szukają wsparcia i rady u innych chorych. W wielu miastach (m.in.: Gdańsku, Katowicach, Krakowie, Poznaniu, Szczecinie, Warszawie, Wrocławiu i innych) działają już punkty informacyjno-konsultacyjne oraz grupy wsparcia , w których zasięgnąć można bezpośrednich informacji i porozmawiać o swoich problemach z innymi chorymi na celiakię.

Od 2006 roku w Polsce obchodzony jest Międzynarodowy Dzień Celiakii. W tym roku impreza zorganizowana była po raz 10 i odbyła się 22 maja 2015 roku w większych miastach Polski. Uczestnicy mogli zapoznać się z ciekawą tematyką wykładów, wziąć udział w warsztatach edukacyjnych a także zapoznać się z nowościami firm produkujących żywność bezglutenową.

Co robić, aby uniknąć zachorowania na celiakię?

Bardzo duże znaczenie w profilaktyce celiakii ma akcja promocji karmienia niemowląt piersią oraz zasad wcześniejszego wprowadzania do diety niemowląt produktów zawierających gluten.

W listopadzie 2006 roku wprowadzono zmiany w zasadach żywienia niemowląt. Wcześniej produkty zawierające gluten wprowadzano dopiero po 10 lub nawet 12 miesiącu życia dziecka natomiast obecnie zaleca się wprowadzanie glutenu w 5—6 miesiącu życia. Szeroko zakrojone badania wykazały, że wcześniejsze wprowadzenie niewielkich ilości glutenu zmniejsza ryzyko zachorowania na celiakię. Wprowadza się dawki ekspozycyjne glutenu czyli 2—3 gramy glutenu (1/2 łyżeczki kaszy manny lub kleiku pszennego) w 100 ml posiłku, raz dziennie, przez okres dwóch miesięcy. Po tym okresie podajemy zdwojoną dawkę (4—6 gramów) przez kolejne dwa miesiące. Jeśli po tym okresie dziecko nie ma objawów celiakii, można podawać mu produkty zawierające gluten bez ograniczeń. Dawkę ekspozycyjną należy wprowadzać w zależności od sposobu karmienia dziecka – w 5 miesiącu życia u dzieci karmionych piersią i w 6 miesiącu u dzieci karmionych sztucznie.

Szczegółowy spis produktów dozwolonych dla osób chorujących na celiakię

  • pieczywo i kasze: pieczywo bezglutenowe, pieczywo ryżowe, makaron ryżowy, makaron sojowy, kasza gryczana, kasza jaglana, kasza kukurydziana, płatki ryżowe, płatki kukurydziane, chrupki kukurydziane, kukurydza prażona, kleik ryżowy, mąka ziemniaczana, skrobia kukurydziana, mąka kukurydziana, skrobia ryżowa, mąka ryżowa, ryż dmuchany, mąka gryczana, mąka z prosa, mąka sojowa, siemię lniane; należy zwracać uwagę, czy płatki ryżowe lub kukurydziane nie zawierają słodu jęczmiennego (zabronionego produktu)
  • mleko i produkty mleczne: mleko, kefir, maślanka, ser biały, jaja, jogurt naturalny; produkty takie, jak: śmietana, serki topione, sery żółte, jogurty smakowe, serki homogenizowane mogą zawierać jako zagęstnik skrobię pszenną (zabroniony produkt)
  • olej i tłuszcze: masło, margaryna, olej, oliwa z oliwek, tran i inne tłuszcze zwierzęce
  • wszystkie warzywa i owoce, również przetwory owocowe i owoce suszone
  • mięso i wędliny: wszystkie gatunki mięs, ryby, owoce morza, szlachetne wędliny, podroby
  • słodycze: słodycze i ciasteczka bezglutenowe, miód, cukier, fruktoza, dekstroza, budynie i kisiele na bazie mąki ziemniaczanej, galaretki, różne rodzaje orzechów, mak, sezam, dżem, syrop glukozowy, czekolada bez nadzienia, kakao naturalne
  • napoje: kawa naturalna, kawa rozpuszczalna, herbata czarna, herbata ziołowa, woda mineralna gazowana i niegazowana, napoje i soki owocowe
  • dodatki: drożdże naturalne, zioła, przyprawy jednoskładnikowe, ocet winny, ocet z jabłek, żelatyna, proszek do pieczenia bezglutenowy, soda oczyszczona, niektóre musztardy, niektóre majonezy i przeciery pomidorowe
  • alkohol: alkohole destylowane, wino, nalewki; należy zachować ostrożność w przypadku likierów, gdyż mogą zawierać niewielkie ilości glutenu

Spis produktów zabronionych dla osób chorujących na celiakię

  • pieczywo i kasze: pieczywo tradycyjne, pieczywo cukiernicze, makarony, kasza manna, kasza kus-kus, kasza jęczmienna (mazurska, perłowa, pęczak), otręby, musli, bułka tarta
  • mleko i produkty mleczne: jogurty z dodatkiem musli; należy zwrócić uwagę na dodatek skrobi i mąki pszennej jako zagęstnika, np. w jogurtach owocowych, śmietanie, serkach homogenizowanych
  • warzywa i owoce: niekiedy suszone owoce mogą być posypane mąką, żeby się nie sklejały
  • mięso i wędliny: konserwy mięsne i rybne, mięso i ryby panierowane, wysoko przetworzone produkty mięsne i rybne (parówki, pasztet, mielonka, kaszanki, salcesony, paluszki rybne itp.)
  • słodycze: ciasta, ciasteczka, wafle, biszkopty, paluszki, chałwa, nadziewane czekolady, batony, produkty zawierające słód jęczmienny, budyń tradycyjny, żelki i galaretki (mogą być obtoczone mąką)
  • napoje: kawa zbożowa, niektóre herbatki owocowe i kawy z dodatkiem słodu
  • dodatki: sosy, majonezy, ketchupy i musztardy z dodatkiem mąki, sos sojowy, zupy w proszku, zupy typu instant (tzw. „gorące kubki”), kostki rosołowe, zupy takie, jak barszcz biały i żurek
  • alkohol: piwo, whiskey, kwas chlebowy

(źródło: https://www.mp.pl/pacjent/gastrologia/choroby/jelitocienkie/54362,celiakia)